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2022 AACR值得关注的前沿技术:AI药物、PROTAC、分子胶、AnDC、

添加时间:2024-02-08

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2022年美国癌症研究协会(AACR)年会即将于下月在美国召开,作为全球历史最悠久、规模最大的肿瘤研究学术会议之一,AACR聚集了高质量的肿瘤早期研究和创新进展。今年,AACR也将再次开启线下+线上模式。

近日,AACR官网已经公开了本次会议摘要,值得关注的研究包括AI药物数据、/分子胶最新动态、热门靶标小分药物进展、抗体偶联降解药物/巨噬细胞偶联药物等,多家中国生物医药公司继续在AACR年会上发布新药数据。本文根据摘要进行筛选梳理,摘取其中几项供大家参考(排名不分先后)。

AI技术走向台前

AI辅助药物研发逐渐成为投资者和制药企业的关注赛道,2021年融资频发合作交易不断,中国制药企业也和AI公司达成多项合作。不过,作为新兴的技术,要想彻底打消行业质疑也需要拿出有力证据。本届会议上,英国AI制药公司将报告CDK7抑制剂-617的临床前数据,供行业审查。

通过AI技术平台,仅合成了136个化合物便确定了-617。临床前数据显示,-617在高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC) 和三阴性乳腺癌 (TNBC) 的体外模型中显示出有效的抗增殖活性,平均 IC50 为 6.6 nM。在体内,也可导致HGSOC 和 TNBC 异种移植小鼠的肿瘤消退。

此前,已有AI发现的药物进入临床研究,但对于药物信息特别是临床前数据仍是犹抱琵琶。随着-617等药物的数据公开,必将人工智能和传统智慧的对决摆在台面。此外,技术公司也深谙软件应用方面的优劣,Schr 就凭借自身的优势吸引众多合作。

本届会议,Schr 也将公布两项研究,分别针对DNA损伤和KRAS通路。不难看出,随着更多研究进展与合作,技术公司正在走向台前。

、分子胶新进展不断

( )淘金热仍将持续,但天然的壁垒也不是那么容易逾越。已经成为行业标杆,C4 、Nurix 也非寂寂无名。本届会议上,C4 将带来最少3项报告,包括2项IKZF1/3降解剂和1项BRAF降解剂。当然,不是首次登台AACR,本次将带来的是人体数据和发现表征。

会不会在会议上披露结构值得期待,Nurix 也将继续报告NX-2127信息。然而,对于来说,目前更多还是集中在成熟靶标,并没有发挥靶向不可成药的潜力。另一方面,现在的数据也没有完美诠释其概念,如解决全部靶标突变耐药、体内催化量循环使用等。当然,这或许与分子本身性质有关,也就导致行业对分子胶的期待更加强烈。

本届会议上,将有2项针对调节性T细胞(Treg)的分子胶研究进展,其中一个是针对IKZF2的分子胶PLX-4107。目前,IKZF2在肿瘤微环境 (TME) 中起到抑制免疫反应的作用,尚无已知的小分子结合口袋。PLX-4107 介导的 IKZF2 降解导致高度抑制性Treg转化为T效应细胞,同时增加效应细胞因子 IL2 和 IFNγ 的表达。

分子胶药物具有更好的类药形式,更相似于传统药物,被部分业内人士认为更具潜力。诺华也将在会议上公布first-in-class药物进展,同样也是调节肿瘤细胞中的T细胞活性,但相关摘要尚未公布。

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医药魔方数据显示,IKZF2目前仅有诺华的降解剂处于临床研究,国内也只有标新生物在布局IKZF2降解剂。

新概念偶联药物发力

以ADC为代表的偶联药物已发展为制药行业的一条重要赛道,尤其近两三年偶联药物领域可谓是百花齐放,多种新兴偶联药物的开发取得重要进步,如抗体降解剂偶联物(AnDC)、病毒样药物偶联物(VDC)、肽偶联药物(PDC)、小分子偶联药物(SMDC)、抗体细胞偶联物(ACC)以及抗体寡核苷酸偶联物(AOC)等。不过,这些相对于ADC更多或的仍处于概念阶段。

本届AACR,AnDC正式发力。Orum 将带来针对HER2开发的AnDC产品ORM-5029研究进展。Orum采用帕妥珠单抗作为靶向抗体,使用Val-Cit PABc接头将降解分子和抗体链接。与和/或相比,在HER2表达细胞系中使用ORM-5029 处理显示出 10-1000 倍的效力优势。在 BT474 异种移植模型中,用 ORM-5029 治疗显示出优于 的单剂量活性,并且在以等剂量给予时与 相当。

AU-011则是一种病毒样药物偶联物(VDC),基于人乳头瘤病毒(HPV)衍生的病毒样颗粒(VLP)与光激活细胞毒性有效载荷()偶联,目前正处于II期临床研究,用于治疗原发性癌症。这一次主要还是发布AU-011临床前数据,再次彰显AU-011具有广泛的潜在适用性,可靶向多种肿瘤类型,平均效力甚至小于 100pM。

经典ADC持续发力

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当然,新概念ADC仍在不断演化,经典ADC潜力也尚未充分挖掘。M1231作为最早进入临床的双靶点ADC药物代表,也将在本届会议上再次亮相。此前,M1231已经登录过AACR,遗憾的是数据已经删除。

T-DXd也将公布在临床前多种肿瘤模型中,与(ATR 抑制剂)、(WEE1 抑制剂)、(ATM 抑制剂)等DNA损伤抑制剂的联用研究;多肽偶联药物、PSMA小分子偶联放射核素、低 pH 插入肽 PDC也将公布最新进展。

TROP2 ADC领域在之后,也赢得持续关注。 采用等技术,开发了基于溶酶体酶 β-葡萄糖醛酸酶特异性识别和切割释放细胞毒的抗体偶联药物LCB84。与和 DS-1062 相比,LCB84在三阴性乳腺癌 (TNBC)、胰腺导管腺癌 (PDAC)、胃癌和非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞系衍生异种移植物 (CDX) 中显示出优异的抗癌功效。

同时,百奥赛图也开发了一款HER2/TROP2双靶点ADC,并在AACR公布。此外,巨噬细胞-药物偶联物(MDC)作为一种新的基于细胞的偶联药物形式,开始探索实体瘤治疗的新方式。

小分子热门靶标竞赛加速

尽管各种新技术、新赛到不断涌现,但小分子依旧历久弥坚。2021年的投融资事件中,小分子占比超过1/4,排名第一。四代EGFR、SHP2、BTK C481S、KRAS G12C和EGFR EX20等领域依旧火热,竞争激烈。

四代EGFR主要也是国内企业间的竞逐,贝达药业将公布BPI-的临床前数据,齐鲁制药也带来了,而新晋成员红云生物快速公布H002的研究数据。EGFR EX20领域,和誉医药和再鼎医药也将公布相关数据。

在KRAS赛道上,贝达生物将两次亮相,分别是SHP2抑制剂BPI-和KRAS G12C药物BPI-;沪亚生物也带来了勤浩医药开发的HBI-2376;益方生物则将披露KRAS G12C抑制剂D-1553的临床数据,包括早期的安全性、耐受性、药代动力学和有效性数据等。

BTK赛道已经聚焦在BTK C481S的竞争,再次亮相。复创医药也将公布临床前产品FCN-589的研究数据。

创新靶点备受追逐

AACR聚焦高质量的肿瘤早期研究和创新进展,自然也就包含了大量的潜在创新靶标,RAD51便是其中之一。

RAD51抑制剂CYT-0851在2019年亮相AACR,并在2021 ASCO会议公布了早期初步临床数据,在DLBCL 和 FL 的患者中观察到确证的PR。先声药业是目前国内唯一公开的布局企业,本次会议上将公布RAD51抑制剂SCR-6992的发现研究。此外, 也将公布针对该靶点的最新进展。

AACR不仅包含新靶点的研究进展,也会披露新型的药物开发。细胞间粘附分子-1(ICAM1)在炎症领域已经完成概念验证,已有反义疗法处于申报上市阶段。ICAM1在肿瘤领域仅有疫苗药物处于活跃状态,本届会议上将有3项抗体偶联药物的研究动态,适应症涉及染色体不稳定(CIN)胃癌、宫颈癌和胆管癌。可以说,这3种适应症都存在临床未满足需求,如果能够获得积极结果,对于疾病的治疗价值不言而喻。

相信,本届AACR会议将继续披露有价值的新靶点或药物。对于制药企业而言,不妨持续关注并筛选合适的靶标进行评估。

抗体药物败而不馁

以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂临床应用日趋成熟和治疗成本进一步降低,肿瘤治疗已经进入免疫时代。随着竞争加剧,行业也在不断寻找新的肿瘤免疫治疗靶点,以弥补PD-1/PD-L1抗体应答率低的不足。CD47、LAG3、TIGIT等一众靶标被寄予厚望。

2022年1月,吉利德的因为在临床中出现非预期严重不良反应而被FDA叫停。但的暂停并未打击业界信心,毕竟的安全性担忧一直存在。AACR会议上,将公布一种前药CD47抗体,通过含有蛋白酶底物序列的接头与人源化抗CD47抗体融合,只有通过蛋白酶切割抗CD47抗体前药后,才能恢复与 CD47 结合并阻断 CD47:SIRPα 相互作用的全部活性。

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此外,也开发了一款小分子CD47拮抗剂。摘要披露的信息显示,在联合疗效研究中 与氮杂胞苷和硼替佐米的联合治疗抗癌效果明显,耐受性良好,甚至表示没有任何毒性迹象,值得会议期间继续关注。

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信达生物也将公布CD47/PD-L1双抗临床研究动态,但目前摘要并未公布。此外,多个CD47特异性双抗也将陆续公布研究进展,包括临床研究计划。而对于TIGIT,帕博利珠单抗单抗正在开展一项联合研究(-003),对比帕博利珠单抗单抗在NSCLC一线治疗领域的疗效差异。

医药魔方将持续关注2022 AACR更多研究进展,详细内容请持续关注后续报道和直播。

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